Conocido como uno de los fundadores de Superstudio en 1966, uno de los grandes grupos de la arquitectura y el diseño radical de los 60, junto con su colega de clase Cristiano Toraldo di Francia y al que posteriormente se unieron Gian Piero Frassinelli, Alessandro Poli y los hermanos Roberto y Alessandro Magris.
Escéptico de las convenciones en los campos de la arquitectura y el diseño que habían sido ampliamente aceptadas en la década de 1960 (modernismo corporativo, suburbios y el consumo desenfrenado de recursos naturales), Superstudio se hizo un nombre a sí mismo al exhibir ilustraciones subversivas de modos alternativos de habitación planetaria.
Comprometidos por el cambio social a través de la arquitectura, sus conocidas representaciones de paisajes continuos en cuadrícula, desprovistas de las comodidades de la vida moderna, se denominaron más tarde "anti-arquitectura", o lo que hoy podría describirse como una arquitectura de decrecimiento. Superstudio se unió a otros grupos de ideas afines, incluidos Archizoom Associati, con sede en Florencia, para presentar sus críticas lo más lejos y lo más amplio posible.
Después de que Superstudio se disolviera en 1978 tras 12 años de funcionamiento, Natalini se dedicó a la práctica privada para aplicar su visión singular a proyectos construidos en los centros históricos de Italia. Sus diseños para el Edificio Per Office ad Alzate Brianza en Como (1978) y el Teatro della Compagnia en Florencia (1987), por ejemplo, ejemplifican la capacidad del arquitecto de replantear sitios premodernos con un diseño audaz posmoderno (a menudo utilizando diseños de cuadrícula empleados por primera vez tras su paso por Superstudio). Luego se convirtió en profesor titular y estableció Natalini Architetti con Fabrizio Natalini en 1991. Uno de los últimos proyectos fue la renovación parcial del Museo dell'Opera del Duomo en Florencia que llevó a cabo en 2009.